EPIDEMIOLOGIA


Circa 40 milioni di persone nel mondo sono infette dal Virus 1 dell'immunodeficienza umana (HIV-1), senza contare gli oltre 20 milioni di persone già decedute per le patologie HIV-1 correlate. In Africa, dove la maggior parte di queste persone vive, gran parte di questi individui muore per malattie infettive, prevalentemente tubercolosi. Questi soggetti sono inoltre vittima di neoplasie opportunistiche quali il Sarcoma di Kaposi, che rappresenta ad esempio il tumore più frequente nei maschi in Uganda1.

Il Sarcoma di Kaposi fu descritto per la prima volta dal dermatologo Ungherese Moritz Kaposi che descrisse nel 1872 il caso di 5 pazienti con "multipli sarcomi pigmentati della cute". Questi pazienti presentavano quadri clinici ben più drammatici dei sarcomi di Kaposi non HIV-correlati osservati in Europa ai giorni nostri, con lesioni tumorali a livello di faringe, stomaco, intestino tenue e colon oltreché cute. Era noto tuttavia che questi pazienti fossero gravemente immunocompromessi per altre patologie concomitanti2,3,4.

Da un punto di vista epidemiologico è possibile distinguere 4 forme di Sarcoma di Kaposi1:
- Classico. Nei paesi mediterranei e in Europa.
- Endemico. In Africa, non HIV-correlato.
- Iatrogenico. Nei pazienti post-trapiantati.
- HIV-correlato.

La variante Classica del Sarcoma di Kaposisi manifesta in pazienti anziani prevalentemente nel Sud dell'Europa, sottoforma di malattia indolente a livello delle estremità. È più frequente nei maschi che nelle femmine (con rapporto da 3:1 a 10:1 secondo le varie casistiche). Nell'ambito del continente Europeo la nazione con maggior incidenza è la Grecia. In Italia la maggior incidenza si verifica nelle regioni del Sud, in particolar modo in Sicilia. Nell'est dell'Europa sono maggiormente colpiti gli Ebrei Ashkenazi3,4,5.

In numerosi paesi dell'Europa equatoriale la comparsa del sarcoma di Kaposi ha anticipato di molti anni la diffusione dell'infezione da HIV. Questa forma è nota come Sarcoma di Kaposi Endemico e solitamente è più aggressivo della forma classica, possono essere coinvolte frequentemente diverse stazioni linfonodali e può interessare indifferentemente l'età infantile e adulta. L'età media di insorgenza è più precoce rispetto alla forma classica (40 anni verso 65 anni). Esiste una specifica distribuzione nell'ambito del continente Africano. È di fatti riportato che il Sarcoma di Kaposi rappresenti oltre il 15% dei tumori in Uganda con un rapporto maschi:femmine negli adulti di 15:13,5,6.

Durante le ultime 3-4 decadi l'incidenza di sarcoma di Kaposi dopo trapianto renale nel ricevente, o comunque in pazienti sottoposti a terapia sistemica immunosoppressiva, ha mostrato un netto incremento. In questi pazienti l'incidenza di sarcoma di Kaposi è 150 volte più alta che nella popolazione sana della stessa area geografica. In Europa la prevalenza di Sarcoma di Kaposisecondo le varie casistiche è di circa 0,45% nei riceventi trapianto di rene, 1,24% nei trapiantati di fegato, 0,41% nei trapiantati di cuore1,7,8.

È interessante notare come tra i pazienti sottoposti a trattamenti immunosoppressivi e affetti da sarcoma di Kaposi in Nord America i più colpiti siano quelli di orgine mediterranea, ebraica o araba, a sottolineare come individui provenienti da famiglie originarie di paesi dove è frequente il sarcoma di Kaposi Classico continuano a presentare un maggior rischio di ammalare di Sarcoma di Kaposi anche dopo migrazione in paesi a bassa incidenza di Sarcoma di Kaposi1,9,10.

Nel 1981 fu descritto a New York il primo caso di sarcoma di Kaposi in un giovane uomo affetto da Sindrome da Immunodeficienza Acquisita (AIDS)11. Ad oggi il Sarcoma di Kaposi è la neoplasia opportunistica più frequente nei pazienti affetti da AIDS. In occidente il Sarcoma di Kaposi HIV-correlato si manifesta prevalentemente in giovani maschi omosessuali affetti da AIDS, meno comunemente in coloro che ricevono infezione a seguito di rapporti eterossessualipromisqui, e solo raramente in pazienti che hanno ricevono l'infezione per via parenterale (emofilici o utilizzatori di droghe per via endovenosa)1,12,13.

La principale fonte epidemiologica per la definizione dell'incidenza e prevalenza della patologia in Europa è rappresentata dal progetto RARECARE che ha analizza oltre 75 registri oncologici europei dal 1995 al 20021.

La popolazione coperta da tutti i registri oncologici europei è di 123.155.027 persone [Tabella 1], pari a circa il 25% dell'intera popolazione Europea (497.455.033, fonte EUROSTAT 2008)1,2,14.

L'incidenza totale standardizzata per l'età è la stessa di quella cruda, circa 0.3 casi / 100.000 abitanti per anno1,2 [tabella 2].

È interessante notare l'incidenza per sede di insorgenza [tabella 3]. Nel complesso 2272 registrazioni (85%) mostrano cute e tessuti molli come sede primitiva, 95 (3,6%) erano in cavità orale e faringe, 49 (1,8%) nell'apparato digerente, 204 (7,6%) in altre e non specificate sedi. La fascia d'età 0-44 anni conta il 35% (944/2272) delle registrazioni per ogni sede, ma il 72% (13/18) nell'apparato respiratorio e 67% (64/95) nel cavo orale e faringe. L'incidenza nei maschi è tre vote che nelle femmine2,15,16.

L'incidenza globale incrementa nella fascia d'età 35-39 (Fig 1) declina leggermente nella fascia d'età 50-54 e incrementa nuovamente in età avanzata2,17.

Il picco d'incidenza nella fascia giovane-adulta è maggiormente marcato nei maschi che nelle femmine18,19. L'incidenza in relazione all'età varia nelle diverse regioni . Il picco precoce è più pronunciato nel Sud dell'Europa e assente nell'Est Europa20,21. L'incremento in età avanzata è analogamente più marcato nel Sud dell'Europa, moderato nel Nord Europa e lievemente accennato negli altri paesi. L'incidenza standardizzata per l'età è 0.8/100.000 nel Sud dell'Europa meno di 0.3/100.000 negli altri paesi22. Il più alto tasso di incidenza standardizzato per età, di oltre 1/100.000, si osserva in Islanda e Portogallo, mentre alcuni paesi hanno tassi inferiori a 0.1/100.000. Nella fascia d'età 0-44 il Portogallo ha il tasso di incidenza più alto di 1.51/100.000(N=77 casi)23. L'Italia (N=310 casi), l'Olanda (N=160), la Spagna (N=81)e la Svizzera (N=43) hanno tassi di incidenza nel range 0.48-0.60/100.000. L'incidenza nella fascia d'età 45-64 era tra 0.6 e 1.1 /100.000 in Italia, Olanda, Portogallo, Spagna, Svizzera e Islanda. Nell'età 65+ il più alto tasso di incidenza è appannaggio dell'Italia e Malta entrambe sopra 3/100.00024. Gli altri paesi hanno tassi di incidenza nell'ordine di 1/100.000 nella medesima fascia di età2,25,26.

Per quanto concerne la prevalenza si stima che nel 2008 10.516 persone con una precedente diagnosi di sarcoma di Kaposi sono sopravviventi. Di queste 1.700 (14%) e 3795 (38%) hanno una ricevuto una diagnosi rispettivamente 2 e 5 anni prima27.

PATOGENESI

Il Sarcoma di Kaposi (KS) è una patologia multifocale, oligoclonale che si manifesta con delle lesioni rosso-violacee sulla pelle o sulla mucosa orale. Le lesioni possono progredire e coinvolgere linfonodi e visceri28. La neoplasia comprende vasi sanguigni immaturi, un abbondante infiltrato infiammatorio e cellule fusate proliferanti ("spindle cells", conosciute anche come cellule del Sarcoma di Kaposi così chiamate a causa della loro morfologia allungata37. Le cellule fusate sono il citotipo più coinvolto dall'infezione da KSHV (Kaposi Sarcoma Herpes Virus) meglio noto come HHV-8 (Human Herpes Virus-8). 29,30 All'interno delle lesioni, in una fase precoce il 10% delle cellule fusate sono KSHV positive, ma questa percentuale sale al 90% nelle lesioni nodulari avanzate, probabilmente ad indicare che queste cellule infettate hanno un vantaggio proliferativo31,32,33. Da quale linea cellulare originino le celle fusate resta ancore dibattuto. Studi iniziali di immunoistochimica hanno mostrato che le cellule fusate di KS sono cellule di origine endoteliale scarsamente differenziate, come evidenziato dall'espressione di marcatori cellulari pan endoteliali quali CD31, CD34, fattore VIII e immunoreattività per l'anticcorpo monoclonale anti-cellula endoteliale PAL-E35,36,38.D'altra parte, una parte di cellule fusate esprimono marcatori di cellule muscolari lisce, fibroblasti, monociti/macrofagi (CD68, PAM-1), e cellule dendritiche (fattore XIII), suggerendo come questa popolazione di cellule fusate sia eterogenea e mostri plasticità differenziativa. In ogni caso, la teoria più ampiamente accettata ritiene che queste cellule derivino dalla linea endoteliale39. In particolare, studi di immunoistochimica supportano una origine endoteliale linfatica delle cellule fusate del Sarcoma di Kaposi. Queste ultime perdono la capacità di esprimere marcatori specifici dei vasi ematici ma esprimono marcatori endoteliali linfatici compreso il LYVE-1 (Lymphatic vessel endothelial receptor 1), D2-40, podoplanina, e VEGFR3 (V ascular endothelial growth factor receptor 3)40,41,42. Studi morfologici hanno ulteriormente supportato la teoria di derivazione endoteliale linfatica quali la distribuzione elettiva delle cellule fusate lungo i vasi linfatici, il tropismo linfonodale, e l'assenza di lesioni in tessuti privi di drenaggio linfatico (quali sistema nervoso centale, cornea)43,44,45. Inoltre all'interno delle lesioni, KSHV colocalizza con il VEGFR-3 in contrasto con la scarsa immunoreattività di KSHV nell'endotelio vascolare normale46,47.

Le cellule del Sarcoma Kaposi esprimono il ligando VEGFC (ad attività linfangiogenetica), il cui segnale viene trasmesso tramite VEGFR3 e che l'aggiunta di VEGFC alle cellule di Sarcoma di Kaposi stimola la loro proliferazione in vitro. Inoltre i livelli sierici di un altro ligando di VEGFR3, VEGFD correlano con il carico di malattia e si riduce significativamente alla risoluzione del Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato durante terapia antiretrovirale, avvalorando l'ipotesi che le cellule fusate del Sarcoma di Kaposi siano cellule di derivazione endoteliale linfatica dipendenti da fattori di crescita linfangiogenetici48,49,50. Di certo la svolta nell'accreditamento della teoria che le cellule fusate del Sarcoma di Kaposi derivino dalla linea endoteliale linfatica è stata data dagli studi di biologia molecolare37,51,52. Studi comparativi con tecniche di microarray profiling hanno confrontato il profilo di mRNA espresso dalle cellule di Kaposi con quello delle cellule endoteliali ematiche e linfatiche, dimostrando una maggior somiglianza con le cellule endoteliali linfatiche37,53,54. Tuttavia, alcuni marcatori specifici delle cellule endoteliali ematiche sono stati trovati anche nel profilo di espressione delle cellule fusate di Sarcoma di Kaposi, suggerendo che queste cellule, suggerendo che queste cellule non rispecchino fedelmente una delle due linee37,55. L'infezione delle cellule endoteliali linfatiche da parte di KSHV induce una riprogrammazione trascrizionale, portando le cellule endoteliali linfatiche dal loro stato maturo differenziato verso il lineage endoteliale vascolare ematico56,57. Il risultante profilo trascrizionale delle cellule endoteliali linfatiche infettate è più simile a quello di una cellula dell'endotelio vascolare ematico piuttosto che di quello linfatico, per cui il livello di espressione di geni tipicamente associati all'endotelio vascolare è incrementato, mentre i geni tipici delle cellule endoteliali linfatiche sono ipoespressi58,59. Questa riprogrammazione trascrizionale o de-differenziazione si osserva anche quando il KSHV infetta le cellule endoteliali dei vasi ematici , per cui geni specifici delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni (quali CXCR4 e neuropilina-1) sono ipoespressi a fronte di un incrementata espressione di marcatori endoteliali linfatici (quali PROX1, che rappresenta il maggior regolatore dello sviluppo vascolare linfatico, VEGFR3, PDPN, il quale codifica per la podoplanina, e LYVE-1). Recenti studi hanno attribuito ai geni PROX1 e MAF un ruolo chiave nel meccanismo di riprogrammazione virus-indotto60,61,62.

La sovra espressione di PROX1 a seguito dell'infezione di cellule endoteliali ematiche da parte di KSHV suggerisce l'attività trascrizionale a valle di questo principale regolatore dello switch verso un profilo trascrizionale di tipo linfatico in cellule dei vasi ematici. Il silenziamento di PROX1 durante l'infezione di di cellule endoteliali vascolari ematiche inibisce parzialmente l'espressione KSHV-mediata dei principali geni endoteliali linfatici, indicando che PROX1 è importante per la riprogrammazione virus-mediata di cellule di endotelio ematico verso cellule di endotelio linfatico, anche se potrebbero essere coinvolti anche meccanismi virali supplementari63,64,65,66. Al contrario una significativa riduzione del mRNA PROX1si riscontra nell'infezione di cellule endoteliali linfatiche da parte di KSHV67, che potrebbe essere in parte responsabile dell'induzione della signature endoteliale vascolare ematica67,68. L'induzione della differenziazione linfatica indotta da KSHV sembra essere dipendente dall'attivazione aberrante del recettore delle citochine gp130 con conseguente attivazione della pathway AK2/STAT e PI3K/AKT69. La vIL6, omologa virale dell'interleuchina 6 umana (IL6) attraverso il segnale trasdotto da gp130 innesca diverse vie pro infiammatorie e proangiogenetiche70,71. È stato dimostrato che vIL6 è sufficiente a indurre i markers specifici delle cellule endoteliali linfatiche (PROX1, VEGFR3, podoplanina) attivando le pathways di PI3K/AKT e JAK2/STAT nelle cellule endoteliali dei vasi sanguigni73. Sebbene sufficiente, vIL6 non è richiesta nella differenziazione di cellule endoteliali ematiche verso il fenotipo linfatico nell'ambito dell'infezione virale, indicando come altri fattori virali cooperano nella riprogrammazione trascrizionale74,75. Inoltre la proteina latente virale Kaposina B, ha dimostrato la capacità di promuovere il microambiente pro infiammatorio caratteristico delle lesioni Kaposiane mediante la stabilizzazione di citochine e di mRNA di fattori di crescita e dello stesso mRNA di PROX1 determinando un incremento dei livelli dei target a valle compreso VEGFR376,77. Queste osservazioni avvalorano la teoria secondo cui la regolazione di PROX1 e la riprogrammazione linfatica delle cellule endoteliali si ottengano in 2 momenti: vIL6 e forse altri fattori virali dterminano l'iniziale attivazione della trascrizione di PROX1 attraverso il segnale gp130 - STAT3 - AKT; successivamente il mRNA di PROX1è sottoposto a meccanismi regolari post trascrizionali tra cui la stabilizzazione mediata dalla Kaposina B. Ulteriori meccanismi sono stati proposti per spiegare la regolazione di PROX1 mediante KSHV78,79,80. L'attivazione del segnale del recettore IL3R? nelle cellule endoteliali ematiche infettate, laddove PROX1normalmente non è espresso, porta ad una up-regolazione di PROX181,96. La conclusione di tutti questi studi è che la cellula fusata del Sarcoma di Kaposi derivi dalla linea endoteliale82,96.

ANATOMIA PATOLOGICA DELLE LESIONI

Se non trattate, le lesioni kaposiane progrediscono attraverso tre stadi: maculare, a placca, nodulare. Le lesioni nei tre stadi possono anche riscontrarsi simultaneamente nel singolo paziente83. Nella fase maculare-preoce il Kaposi si presenta sottoforma di lesioni piatte, rosse-marroni nel derma caratterizzate da un abbondante infiltrato infiammatorio e numerosi vasi sanguigni. Lo sviluppo delle lesioni è associato a fenomeni di neoangiogenesi e alla comparsa di cellule endoteliali fusate, che rappresentano le cellule tumorali kaposiane84,85. Queste cellule proliferano con l'avanzare della malattia e la neovascolarizzazione si associa a stravaso di globuli rossi e emosiderina, contribuendo al colore rossastro delle lesioni86. Le lesioni nodulari sono dominate dalle cellule fusate sebbene siano presenti anche cellule immunitarie come conseguenza degli aberranti spazi vascolari neoformati87. Neoangiogenesi, proliferazione di cellule fusate e infiammazione sono le tre caratteristiche delle lesioni kaposiane88. Negli stadi iniziali il srcoma di kaposi rappresenta un processo infiammatorio reattivo, policlonale che spesso nasce su siti di precedente infiammazione (fenomeno di Koebner)89,128,129. L'infiltrato infiammatorio può apparire prima delle cellule fusate, sottolineando l'importanza dell'infiltrato infiammatorio nella patogenesi del Sarcoma di Kaposi. L'infiltrato infiammatorio comprende cellule T CD8+ e monociti/macrofagi. In minor misura sono anche presenti cellule dendritiche, linfociti T CD4+ e cellule B. Le lesioni kaposiane sono caratterizzate da elevati livelli locali di citochine pro infiammatorie quali IFN? (interferon gamma), TNF? (tumor necrosis factor alfa), IL1, IL6, GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocitomacrofagiche), MCP1 (monocite chemoattractant protein 1), IL8, e fattori proangiogenetici della famiglia di VEGF (Vascular endothelial growth factor) quali PDGF (platelet-derived growth factor), TGF (transforming growth factor beta), FGF (beta fibroblast growth factor), ciclossigenasi 2 secrete dale cellule immunitarie e/o dale cellule fusate infettate da KSHV90. Queste citochine proinfiammtorie contribuiscono alla patogenesi del Kaposi poiché stimolano la proliferazione delle cellule fusate, il reclutamento di altre cellule infiammatorie, e la neoangiogenesi. Il virus contribuisce direttamente al microambiente pro infiammatorio e proangiogenetico codificando propria gamma di citochine come la vIL6 e le chemochine virali (vCCL1-3)91. Inoltre l'infezione da HIV può promuovere direttamente la proliferazione delle cellule fusate kaposiane stimolando la produzione di citochine e fattori di crescita da parte dei linfociti e dei macrofagi infettati92. Sebbene le lesioni kaposiane precoci rappresentino un fenomeno proliferativo policlonale, nella fase tardiva possono diventare oligo o monoclonali, nello stesso paziente93. Probabilmente il kaposi evolve come un processo policlonale di cellule fusate infettate da KSHV, accompagnato da un'importante reazione infiammatoria , che successivamente, in presenza di una pressione selettiva, mutazioni genetiche, o immunodepressione progredisce in una vera neoplasia monoclonale. Il potenziale proliferativo delle cellule fusate è principalmente dettato da geni virali latenti (quali vCiclina, vFLIP, Kaposina, LANA, e miRNA di KSHV) che regolano la proliferazione, la differenziazione e la sopravvivenza cellulare. L'espressione incontrollata di oncogeni e geni oncosoppressori, solo in pochi e tardivi stadi di malattia94,95,96. Se questi eventi somatici rari agiscono come mutazioni driver di malattia resta ancora da stabilire .

Fig. KSHV inizialmente infetta le cellule endoteliali mature, ematiche e linfatiche, nelle quali induce de differenziazione determinando un fenotipo misto endoteliale ematico/linfatico. L'esordio del kaposi è caratterizzato da un'importante reazione infiammatoria e neoangiogenetica. Le cellule fusate producono citochine infiammatorie e fattori di crescita e proangiogenetici che stimolano la proliferazione e l'attivazione delle cellule endoteliali in maniera autocrina e paracrina e reclutano un gran numero di cellule infiammatorie nel sito della lesione contribuendo all'esacerbazione del processo infiammatorio. In presenza di cofattori aggiuntivi quali immunodepressione e alterazioni genetiche , l'iniziale processo reattivo infiammatorio (fase iniziale) può evolvere in una proliferazione neoplastica delle cellule fusate (fase tardiva). Geni virali latenti (latency-associated nuclear antigen (LANA), l'omologo virale della ciclina D2 (vcyclin), vFLIP, Kaposin A, B, e C, e circa 17 miRNAs) stimolano la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule infette e determinano la crescita clonale nelle fasi tardive. Numorose proteine della fase litica (vGPCR, proteina G virale accoppiata al recettore, vIL6 e vCCLs)

DETERMINAZIONE DELL'INFEZIONE DA KSHV

KSHV (Kaposi Sarcoma Herpes Virus) è presente nelle cellule tumorali nella sua forma latente. L'immunoistochimica con anticorpi contro LANA (Latency-Associated Nuclear Antigen) è il gold standard per la rilevazione della presenza di KSHV nelle lesioni tumorali. Sebbene la presenza del virus possa essere anche confermata con PCR, questa metodica è soggetta a falsi posotivi poiché la PCR non può distinguere tra cellule infettate e cellule contaminanti. Il rilascio del KSHV-DNA nel sangue periferico può verificarsi da parte di cellule tumorali o da parte di virioni, ma il contributo relativo di wqueste due sorgenti nel deterkinsmo della viremia, non è ancora chiarito. Alcuni autori hanno utilizzato la presenza di metilazione di CpG, come uno strumento per distinguere il DNA virale derivato dalle cellule rispetto a quello derivato dai virioni. È stato riscontrato che il KSHV DNA rilevato nel Sarcoma di Kaposi è un DNA che deriva principalmente da virioni74.

CLINICA

Il sarcoma di Kaposi AIDS-correlato presenta un decorso clinico variabile che può andare da una malattia minima muco-cutanea al coinvolgimento viscerale diffuso. Le lesioni possono coinvolgere la cute, la mucosa orale, i linfonodi, gli organi interni97. La maggior parte dei pazienti si presenta con lesioni cutanee. La malattia viscerale può solo occasionalmente precedere le lesioni cutanee. Secondo i report autoptici lesioni kaposiane possono essere riscontrate potenzialmente in tutti gli organi. Le lesioni cutanee compaiono potenzialmente in tutti i pazienti98. Solitamente sono multiple, multicentriche secondo un continuum di fasi di sviluppo e possono associarsi a linfedema (dovuta all'ostruzione dei vasi linfatici), soprattutto nelle sedi tipiche di manifestazione ovvero gli arti inferiori e il volto. Il dolore può inficiare la deambulazione, principalmente nelle lesione agli arti inferiori e alla pianta dei piedi. A livello gastroenterico le lesioni possono potenzialmente coinvolgere qualsiasi sede del tubo digerente. Tali lesioni sono spesso asintomatiche e clinicamente indolenti. Il coinvolgimento gastroenterico è di solito un indicatore di uno stadio avanzato dell'infezione da HIV. Sintomi correlati all'interessamento del tratto gastroenterico possono essere disfagia, odinofagia, Nausea, vomito, dolore addominale, ematemesi, ematochezia, melena, occlusione intestinale. Il coinvolgimento polmonare può essere difficile da distinguere da infezioni opportunistiche polmonari in corso di AIDS. Sintomi includono tosse, dispnea, emottisi, dolore toracico. Le lesioni polmonari possono essere anche un occasionale e asintomatico reperto radiologico. Il versamento pleurico, qualora presente, ha carattere essudativo o emorragico. Il coinvolgimento linfonodale può rappresentare l'unico sito di malattia e in tal caso si associa frequentemente a linfedema. In tali circostanze una biopsia linfonodale è mandatoria per la diagnosi.Il sarcoma di kaposi classico un decorso più indolente (10-15 anni o più) con graduale ingrandimento delle lesioni cutanee e comparsa di nuove lesioni dopo alcuni anni. Tali lesioni possono portare a stasi venosa e linfedema delle esteremità inferiori. Lesioni viscerali possono coinvolgere il tubo digerente, i linfonodi, e altri organi, ma sono solitamente reperti incidentali in corso di autopsia99,100,101. Circa un terzo dei pazienti sviluppa una seconda neoplasia, solitemanete un linfoma non-Hodgkin. L'encefalo di solito è risparmiato. Le lesioni cutanee possono manifestarsi potenzialmente in ogni sede ma tipicamente si concentrano alle estremità inferiori e alla regione della testa e del collo. Le lesioni possono avere un aspetto di macula, papula, nodulo o placca99. Quasi tutte le lesioni sono palpabili e non pruriginose e le loro dimensioni possono variare da alcuni millimetri ad alcuni centimetri di diametro. Possono assumere un colorito marrone, rosa, rosso, o violaceo e possono essere di difficile individuazione nei soggetti di razza nera. Le lesioni possono essere singole o confluenti e in genere appaiono secondo una distribuzione lineare e simmetrica, seguendo linee di Langer99,103. Il coinvolgimento delle mucose è comune (palato, gengiva, congiuntiva) e in caso di lesioni di grosse dimensioni o ulcerate la funzione masticatoria e fonatoria possono essere inficiate99,104

TERAPIA

A causa della etrogeneità del sarcoma di Kaposi non ci sono linee guida terapeutiche standard e diverse opzioni terapeutiche sono disponibili per il trattamento di questa patologia99. La scelta del trattamento deve essere presa tenendo in considerazione l'estensione e la velocità di crescita della neoplasia, i sintomi del paziente, le condizioni del sistema immunitario, le le concomitanti complicanze correlate all'infezione da HIV. I migliori risultati terapeutici si ottengono nel Sarcoma di Kaposi classico con l'esclusiva terapia loco regionale105. Il Sarcoma di Kaposi Iatrogeno regredisce dopo la sospensione del farmaco imputato (immunodepressori). Il Sarcoma di Kaposi Endemico potrebbe richiedere un trattamento sistemico con farmaci citostatici, con risultati variabili in relazione all'estensione e alla severità della malattia. La prevalenza del Sarcoma di Kaposi Epidemico ha mostrato un drastico decremento dall'introduzione della terapia antiretrovirale ad elevata attività (HAART)106. Le opzioni terapeutiche possono essere classificate in due categorie: trattamenti locali e sistemici99,107.

TERAPIA LOCALE

La terapia locale rappresenta un approccio sicuro, con buon rapporto costo beneficio ed è riservata a pazienti con malattia minima cutanea o a pazienti non responsivi a terapia sistemica che manifestano una patologia rapidamente progressiva, a scopo palliativo. La vinblastina intralesionale, l'etoposide orale, la crioterapia con azoto liquido e la chirurgia escissionale rappresentano delle possibili opzioni. Alitretinoid gel 0.1% (acido 9-cis-retinoico) può essere applicato due - tre volte al giorno nelle zone interessate. L'ORR (Overall response rate) si attesta tra 35% e 50%.108 L'elettrochemioterapia (ECT) è un trattamento emergente per lesionin cutanee da diversi tipi di tumore. La combinazione della chemioterapia con l'elettroporazione incrementa l'ingresso del farmaco all'interno della cellula tumorale. 23 pazienti con Sarcoma di kaposi non resecabile, documentato istologicamente, non elegibili a trattamento con vinblastina intralesionale o radioterapia, sono stati trattati in accordo con le European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy Guidelines. In particolare, una risposta dopo la prima seduta di ECT è stata ottenuta in 14 di essi (60,9%). Dopo un follow-up mediano di 1,5 anni 16 pazienti hanno mantenuto la risposta. L'OSR (Overall Survival Rate) è stata del 74.4% a 2 anni99,109,110. La Radioterapia è efficace e spesso rappresenta il miglior trattamento locale per la palli azione del dolore, del sanguinamento e dell'edema con tassi di risposta e remissioni complete in più del 90% e 70% dei casi rispettivamente. Per i pazienti con malattia molto avanzata una singola dose di 8 Gy è preferibile99,111.

TERAPIA SISTEMICA

La HAART è indispensabile nel trattamento del Sarcoma di Kaposi Epidemico in tutti i pazienti, da sola o in combinazione con chemioterapia sistemica o terapia locale. Si ritiene che molti farmaci antiretrovirali come foscarnet, gangiclovir, cidofovir e adefovir abbiano anche un'attività anti-KSHV (HHV-8)99,112. In particolare, pazienti con lesioni cutanee limitate (lesioni early, basso indice di proliferazione) una efficace HAART può rappresentare il primo passo della terapia per Sarcoma di Kaposi con ORR del 66-86% e tasso di risposte complete del 35%. Le lesioni del Sarcoma di Kaposi solitamente iniziano a ridursi sino a scomparire completamente entro poche settimane o mesi. Frequentemente Il Sarcoma di Kaposi può mostrare un "flare" di malattia in concomitanza con l'inizio della HAART, rappresentando una manifestazione della cosiddetta Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS), che si verifica in pazienti HIV-positivi con iniziale bassa conta di CD4+ ed elevata carica virale. Ad oggi la HAART da sola rappresenta la prima linea di terapia nella malattia iniziale a basso indice proliferativo. La HAART in associazione a chemioterapia concomitante è indicata per la malattia viscerale o rapidamente progressiva, laddove la HAART può rappresentare un efficace trattamento dopo il debulking ottenuto con la chemioterapia (ORR91%). La chemioterapia sistemica è riservata a pazienti che non rispondono alla HAART o che hanno malattia diffusa, sintomatica, rapidamente progressiva o pericolosa per la vita con coinvolgimento viscerale e flare di malattia associato a IRIS114,115,116. Numerose monochemioterapie hanno mostrato attività nel Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato (vincristina, vinblastina, vinorelbina, etoposide, teniposide, adriamicina, epirubicina, bleomicina, docetaxel, paclitaxel ) con ORR tra 30 e 70%, sebbene molte di queste erano risposte parziali. Le antraci cline liposomi ali (doxorubicina o daunorubicina) sono oggi considerate la prima scelta terapeutica in pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS-correlato in stadio avanzato101,102. Il paclitaxel, agente citotossico che espleta la sua attività inibendo la polimerizzazione dei microtubuli, è indicato per pazienti con Kaposi-AIDS-correlato recidivo o refrattario dopo una prima linea di chemioterapia. Il paclitaxel per via endovenosa alla dose di 100mg/mq ogni 2 settimane in infusione di 3 ore è associato con un tasso di risposta di 59% e durata di risposta sostenuta di 10 mesi117,. IFN-? ad alte dosi consente di ottenere risposte complete e parziali con tassi tra 20 2 40%, se la conta dei CD4+ è superiore ai 200/mmc120. La comprensione attuale del Sarcoma di Kaposi come convergenza di evasione del sitema immune, oncogenesi, infiammazione e angiogenesi ha indotto i ricercatori a sviluppare una terapia bersaglio sulla base di agenti antiangiogenici, metalloproteinasi e inibitori della segnalazione mediata da citochine. Questa terapia può rappresentare un'efficace strategia per pazienti con Kaposi Epidemico che progrediscono nonostante chemioterapia e/o HAART99,121. L'irinotecano, appartenente alla classe degli inibitori della topo isomerasi I, è stato testato in uno studio di fase 2 del GICAT (Gruppo Italiano Cooperativo AIDS e Tumori) che ha mostrato come l'associazione di irinotecano endovenoso in associazione a HAART con inibitori delle proteasi è attivo e ben tollerato in pazienti HIV positivi affetti da Kaposi recidivo in progressione durante la sola HAART99,122. Le metalloproteinasi di matrice (MMPs) sono costitutivamente iperespresse nelle cellule di Sarcoma di Kaposi. Studi di fase 2 hanno mostrato che COL-3, un inibitore delle MMPs che blocca inj vitro la gelatinasi attivata dei neutrofili e l'espressione di MMPs nel carcinoma del colon e della mammella in maniera dose-dipendente, alla dose di 50 mg giornalieri determine un significativo decremento dei livelli di MMPs126,127. L'ORR è del 41% con durata mediana della risposta di 52 settimane. La talidomide(100 mg al giorno per 1 anno) ha mostrato attività inibente nei confronti del TNF? e nei confronti della formazione delle membrane basali e molecole di adesione intercellulari. L'inibizione della proliferazione delle cellule endoteliali indotta dalla talidomide si associa a un marcato decremento dell'attività del fattore di trascrizione SP1, che è coinvolto nell'espressione di geni della matrice cellulare. IL12, una citochina conivolta nelle reazioni immunitarie di tipo 1, è in grado di ridurre l'espressione della proteina G accoppiata al recettore codificata da KSHV (HHV-8). Secondo risultati preliminari di uno studio di fase 1 sulla combinazione di IL12 in associazione a doxorubicina liposomiale e HAART, una risposta è stata ottenuta in una notevole percentuale di pazienti con Kaposi in fase avanzata. L'inibitore tirosinchinasico orale imatinib mesilato (300 mg due volte al giorno) inibisce l'attivazione del PDGFR e di c-kit, importanti bersagli che mediano la proliferazione cellulare nel Sarcoma di Kaposi AIDS-correlato99,123,125. Nelle tabelle che seguono sono schematizzate le possibili opzioni di trattamento sistemico.

CRITICITA'

Pochi studi controllati sono stati condotti in questo settore e inoltre non è possibile confrontare questi studi, a causa della mancanza di un sistema di classificazione per l'attività della malattia e per gli outcomes clinici. Uno dei principali problemi è l'assenza di un consenso sulla classificazione dell'attività di malattia. Tra le classificazioni più utilizzate ricordiamo quella di Kriegel126 che classifica il Sarcoma di Kaposi in 4 stadi: Stadio I, tipiche lesioni cutenee localmente indolenti (si osserva prevalentemente in maschi anziani nordamericani ed europei); Stadio II: forma aggressiva localmente invasiva (quasi esclusiva dell'Africa equatoriale), Stadio III: forma mucoso-cutanea disseminata, spesso con coinvolgimento linfonodale (osservata principalmente in bambini africani e maschi nordamericani omosessuali); Stadio IV: forma mucoso-cutanea disseminata con coinvolgimento viscerale (anch'essa osservata principalmente in bambini africani e maschi nordamericani omosessuali). Un'altra classificazione ampiamente utilizzata negli studi clinici è quella di Mitsuyasu della AIDS Clinical Trials Group124 (ideata per pazienti HIV positivi), mostrata nella tabella sotto.

L'assenza di una stadiazione uniforme impedisce un confronto diretto tra i vari studi clinici e la stesura di indicazioni terapeutiche standard. Un altro problema Un altro problema che impedisce il confronto diretto tra gli studi è la variabilità dei criteri di risposta utilizzati. La risposta clinica obiettiva è stata l'endpoint primario in numerosi studi, ma la definizione della risposta variava da studio a studio. Ad esempio molti studi misurano il numero delle lesioni laddove altri misurano la dimensione delle lesioni (peraltro definita nei vari studi come diametro, area, volume, o infiltrazione). La comparsa di complicanze (soprattutto edema) è stata inserita nella definizione della risposta clinica in molti studi. Inoltre il tasso di risposta, espresso in percentuale,ion alcuni studi era valutato sulla base del paziente, in altri in base alla singola lesione. Sono stati pubblicati solo 7 studi controllati, 3 dei quali sono stati disegnati per confrontare l'attività di 2 trattamenti. Uno di questi trials ha confrontato la vinblastina endovenosa (31 pazienti) e l'etoposide orale (34 pazienti) come terapia di prima linea e ha fallito nel dimostrare la superiorità dell'etoposide. Uno studio multicentrico caso-controllo101,102 ha mostrato la superiorità della doxorubicina liposomiale peghilata rispetto all'interferone alfa 2, ma solo 12 pazienti sono stati trattati con doxorubicina liposomiale peghilata e 6 con interferone. Uno studio prospettico ha confrontato la radioterapia somministrata come singola frazione di 8 o 6 gy non riscontrando significative differenze. La chirurgia è una delle opzioni terapeutiche dimostrata in numerosi studi pubblicati quale utile stategia nei pazienti con malattia localizzata. Lo studio di Brenner et al. ha riportato retrospettivamente risultati della chirugia in 52 casi localizzati sintomatici. Il tempo mediano alla progressione è stato di 60 mesi e il 67% dei pazienti è rimasta libera da progressione dopo 2 anni. Tuttavia sono stati riportati casi di fenomeni di Koebner su cicatrice chirurgica, perciò questo elemento dovrebbe essere preso in considerazione quando si decide di sottoporre una lesione ad escissione chirurgica. Una posizione alternativa potrebbe essere quella di non trattare il paziente. Infatti il Sarcoma di Kaposi frequentemente si sviluppa in pazienti anziani, con andamento indolente e lentamente progressivo (sopravvivenza media 10-15 anni). Solo 1 studio ha cercato di valutare gli effetti di non trattare i pazienti. Brenner et al. hanno riportato retrospettivamente il follow-up di 123 casi di Sarcoma di Kaposi trattati in vario modo in base all'attività di malattia. L'osservazione clinica è stata l'opzione di scelta in 39 casi asintomatici: il tempo mediano alla progressione è stato 14 mesi e il 34% dei pazienti è rimasto libero da progressione dopo 2 anni99,126,127. Nonostante le evidenze mostrate questo studio è limitato dalla scarsa documentazione delle caratteristiche dei pazienti al basale e dei criteri di risposta.

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Dott. Carlo Buonerba

 
 
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